PENGARUH OBAT-OBATAN TERHADAP JANTUNG

PENGARUH OBAT-OBATAN TERHADAP JANTUNG

I. PENDAHULUAN
Jantung dapat diibaratkan suatu pompa berganda, yang terdiri dari bagian kanan dan kiri. Bgian kanan memompa darah dari tubuh ke paru-paru, sedangkan bagian kiri memompa darah dari paru-paru ke tubuh. setiap baian terdiri dari 2 kompartimen: di atas serambi (atrium) dan di bawah bilik (ventriculus). Antara serambi dan bilik terdapat katup, begitu pula antara bilik dan aorta (arteri besar). Fungsi keempat katup ini adalah untuk menjamin darah mengalir ke hanya satu jurusan (Tjay, T. H., 2007).
Sirkulasi darah. Fungsi utama peredaran darah adalah penyaluran oksigen dan zat-zat gizi lain yang dibutuhkan untuk metabolisme ke jaringan dan organ. Darah yang miskin oksigen dan kaya karbon dioksida melalui vena masuk kembali ke jantung di serambi kanan dan mengalir ke bilik kanan. Dari sini darah diteruskan ke paru-paru, di mana darahmelepaskan karbon dioksidanya dan menyerap oksigen (sirkulasi kecil). Darah kaya oksigen lalu mengalir kembali ke sermbi kiri dan melalui bilik kiri dipompa ke aorta dan organ tubuh (sirkulasi besar). Di dinding serambi kanan terdapat ‘pace maker’ jantung alamiah (simpul sinus) yang menentukan irama jantung (Tjay, T. H., 2007).
Volume menit (cardiac output) adalah jumlah darah yang setiap menit dipompa oleh jantung ke dalam arteri besar. Volume menit ini adalah rata-rata 5 l/menit pada frekuensi jantung rata-rata 70-80 detak/menit dan dapat diperbesar atau diperkecil sesuai kebutuhan (Tjay, T. H., 2007).
Diastol-sistol. Pada setiap denyutan dapat dibedakan dua fase, yaitu diastol, pada mana otot jantung melepaskan diri dan biliknya terpenuhi darah vena. Kemudian menyusul sistol, pada mana otot jantung menguncup (kontraksi) sebagai reaksi terhadap diastol, sehingga darah dipompa keluar jantung dan ke dalam arteri. Volume darah yang pada setiap kontraksi dipompa ke luar bilik jantung disebut volume pukulan (stroke volume), yang pada orang dewasa berjumlah 60 ml.
Bila aliran darah ke jantung meningkat, artinya TD vena yang menguat, maka frekuensi pukulan jantung pun harus dipertinggi. Dengan kata lain, volume menitnya harus diperbesar, sesuai dengan persamaan volume pukulan x frekuensi = volume menit (Tjay, T. H., 2007).
II. TUJUAN PERCOBAAN
- Untuk melihat efek-efek obat seperti asetilkolin dn norepinefrin terhadap jantung tikus

III. PRINSIP PERCOBAAN
Prinsip dari Langendorff apparatus tergantung pada penyediaan jantung dengan oksigen dan nutrient melalui suatu perfusate, misalnya darah atau cairan fisiologi. Perfusate ini terdapat dalam reservoir dan memasuki arteri koronari melalui sebuah cannula, yang dimasukkan ke dalam aorta ascendens. Setelah membuka reservoir, perfusate yang bertekanan memasuki ostia pada basal aorta ascendens. Katup aortic menutup seiring dengan adanya tekanan hidrostatik, identik kepada jantung in situ pada masa diastole. Diatur oleh diastole dan sitole, perfusate melewati system koronari.




















IV. TINJAUAN PUSTAKA
Jantung adalah sebuah otot yang memompa darah ke seluruh tubuh. Untuk tetap sehat, jantung membutuhkan oksigen dan zat-zat gizi lain yang dibawa oleh darah. Ini didapatkan melalui arteria (pembuluh darah) koroner, yang membungkus
bagian luar jantung (Anonim, 2009).
Jantung merupakan suatu organ otot berongga yang terletak di pusat dada. Bagian kanan dan kiri jantung masing masing memiliki ruang sebelah atas (atrium yang mengumpulkan darah dan ruang sebelah bawah (ventrikel) yang mengeluarkan darah. Agar darah hanya mengalir dalam satu arah, maka ventrikel memiliki satu katup pada jalan masuk dan satu katup pada jalan keluar (Anonim, 2009).
Jantung adalah organ berongga dan memiliki empat ruang yang terletak antara kedua paru-paru dibagian tengah rongga thoraks (Anonim, 2009).
Jantung dibentuk oleh organ-organ muscular, apex dan basis cordis, atrium kanan dan kiri serta ventrikel kanan dan kiri. Ukuran jantung panjangnya kira-kira 12 cm, lebar 8-9 cm seta tebal kira-kira 6 cm. Berat jantung sekitar 7-15 ons atau 200 sampai 425 gram dan sedikit lebih besar dari kepalan tangan (Anonim, 2009).
Setiap harinya jantung berdetak 100.000 kali dan dalam masa periode itu jantung memompa 2000 galon darah atau setara dengan 7.571 liter darah. Posisi jantung terletak diantara kedua paru dan berada ditengah tengah dada, bertumpu pada diaphragma thoracis dan berada kira-kira 5 cm diatas processus xiphoideus (Anonim, 2009)
Pada tepi kanan cranial berada pada tepi cranialis pars cartilaginis costa III dextra, 1 cm dari tepi lateral sternum. Pada tepi kanan caudal berada pada tepi cranialis pars cartilaginis costa VI dextra, 1 cm dari tepi lateral sternum. Tepi kiri cranial jantung berada pada tepi caudal pars cartilaginis costa II sinistra di tepi lateral sternum, tepi kiri caudal berada pada ruang intercostalis 5, kira-kira 9 cm di kiri linea medioclavicularis (Anonim, 2009).
Dinding Jantung. Terdiri dari tiga lapisan, yaitu :
Epicardium tersusun atas lapisan sel-sel mesotelial yang berada diatas jaringan ikat. Miokardium terdiri dari jaringan otot jantung yang berkontraksi untuk memompa darah. Ketebalan miokard bervariasi dari satu ruang jantung ke ruang yang lainnya. Serabut otot yang tersusun dalam berkas-berkas spiral melapisi ruang jantung. Endokardium tersusun dari lapisan endothelial yang terletak diatas jaringan ikat. Lapisan ini melapisi jantung, katup, dan menyambung dengan lapisan endothelial yang melapisi pembuluh darah yang memasuki dan meninggalkan jantung (Anonim, 2009)
Atrium (dipisahkan oleh septum intratrial). Atrium kanan terletak dalam bagian superior kanan jantung, menerima darah dari seluruh jaringan kecuali paru. Vena cava superior dan Inferior membawa darah dari seluruh tubuh ke jantung. Sinus koroner membawa kembali darah dari dindin jantung itu sendiri. Atrium kiri di bagian superior kiri jantung, berukuran lebih kecil dari atrium kanan, tetapi dindingnya lebih tebal. Menampung empat vena pulmonalis yang mengembalikan darah teroksigenasi dri paru-paru (Anonim, 2009).
Ventrikel (dipisahkan oleh septum interventricular). Ventrikel kanan terletak dibagian inferior kanan pada apeks jantung. Darah meningalkan ventrikel kanan melalui truncus pulmonal dan mengalir melewati jarak yang pendek ke paru-paru. Ventrikel kiri terletak dibagian inferior kiri pada apeks jantung. Tebal dinding 3 kali tebal dinding ventrikel kanan. Darah meninggalkan ventrikel kiri melalui aorta dan mengalir ke seluruh bagian tubuh kecuali paru-paru (Anonim, 2009).
Katup Jantung. Tricuspid, terletak antara atrium kanan dan Ventrikel kanan. Memiliki 3 daun katup (kuspis) jaringan ikat fibrosa irregular yang dilapisi endokardium. Bagian ujung daun katup yang mengerucut melekat pada korda tendinae, yang malekat pada Otot papilaris. Chorda tendinae mencegah pembalikan daun katup ke arah belakang menuju atrium. Jika tekanan darah pada atrium kanan lebih besar daripada tekanan arah atrium kiri, daun katup tricuspid terbuka dan darah mengalir dari atrium kanan ke ventrikel kanan. Jika tekanan darah dalam ventrikel kanan lebih besar dari tekanan darah diatrium kanan, daun katup akan menutup dan mencegah aliran balik ke dalam atrium kanan. Bicuspid (mitral), terletak antara atrium kiri dan ventrikel kiri. Katup ini melekat pada Chorda tendinae dan otot papilaris, fungsinya sama dengan fungsi katup tricuspid. Semilunar aorta dan pulmonal, terletak di jalur keluar ventricular jantung sampai ke aorta dan truncus pulmonalis. Katup semilunar pulmonary terletak antara ventrikel kanan dan truncus pulmonal Katup semilunar aorta terletak antara ventrikel kiri dan aorta (Anonim, 2009)
Aliran Darah Ke Jantung. Sirkuit pulmonar adalah jalur untuk menuju dan meninggalkan paru-paru. Sisi kanan jantung menerima darah terdeoksigenasi dari tubuh dan mengalirkannya ke paru-paru untuk dioksigenasi. Darah yang sudah teroksigenasi kembali ke sisi kiri jantung. Atrium kanan katup trikuspid Ventrikel kanan Katup semilunar arteri pulmonar kanan dan kiri kapilar paru vena pulmonar atrium kiri. Sirkuit sistemik adalah jalur menuju dan meninggalkan bagian tubuh. Sisi kiri jantung menerima darah teroksigenasi dari paru-paru dan mengalirkannya ke seluruh tubuh. Atrium kiri katup bikuspid Ventrikel kiri katup semilunar trunkus aorta regia dan organ tubuh (otot, ginjal, otak) (Anonim, 2009).
Frekuensi jantung normal berkisar antara 60 samapi 100 denyut per menit, dengan rata-rata denyutan 75 kali per menit. Dengan kecepatan seperti itu, siklus jantung berlangsung selama 0,8 detik: sistole 0,5 detik, dan diastole 0,3 detik. Takikardia adalah peningkatan frekuensi jantung sampai melebihi 100 denyut per menit. Bradikardia ditujukan untuk frekuensi jantung yang kurang dari 60 denyut per menit (Anonim, 2009).
Pengaturan Frekuensi Jantung. Impuls eferen menjalar ke jantung melalui saraf simpatis dan parasimpatis susunan saraf otonom. Pusat refleks kardioakselerator adalah sekelompok neuron dalam medulla oblongata. Efek impuls neuron ini adalah untuk meningkatkan frekuensi jantung. Impuls ini menjalar melalui serabut simpatis dalam saraf jantung menuju jantung. Ujung serabut saraf mensekresi neropineprin, yang meningkatkan frekuensi pengeluaran impuls dari nodus S-A, mengurangi waktu hantaran melalui nodus A-V dan sistem Purkinje, dan meningkatkan eksitabilitas keseluruhan jantung. Pusat refleks kardioinhibitor juga terdapat dalam medulla oblongata. Efek impuls dari neuron ini adalah untuk mengurangi frekuensi jantung. Impuls ini menjalar melalui serabut parasimpatis dalam saraf vagus. Ujung serabut saraf mensekresi asetilkolin, yang mengurangi frekuensi pengeluaran impuls dari nodus S-A dan memperpanjang waktu hantaran melalui nodus V-A. Frekuensi jantung dalam kurun waktu tertentu ditentukan melalui keseimbangan impuls akselerator dan inhibitor dari saraf simpatis dan parasimpatis. Impuls aferen (sensorik) yang menuju pusat kendali jantung berasal dari reseptor, yang terletak di berbagai bagian dalam system kardiovaskular. Presoreseptor dalam arteri karotis dan aorta sensitive terhadap perubahan tekanan darah. Peningkatan tekanan darah akan mengakibatkan suatu refleks yang memperlambat frekuensi jantung. Penurunan tekanan darah akan mengakibatkan suatu refleks yang menstimulasi frekuensi jantung yang menjalar melalui pusat medular. Proreseptor dalam vena cava sensitif terhadap penurunan tekanan darah. Jika tekanan darah menurun, akan terjadi suatu refleks peningkatan frekuensi jantung untuk mempertahankan tekanan darah (Anonim, 2009).
Pengaruh lain pada frekuensi jantung : Frekuensi jantung dipengaruhi oleh stimulasi pada hampir semua saraf kutan, seperti reseptor untuk nyeri, panas, dingin, dan sentuhan, atau oleh input emosional dari sistem saraf pusat. Fungsi jantung normal bergantung pada keseimbangan elektrolit seperti kalsium, kalium, dan natrium yang mempengaruhi frekuensi jantung jika kadarnya meningkat atau berkurang (Anonim, 2009).
Menurut persamaan hidrolik, tekanan darah arteri (blood pressure, BP) berbandingkan langsung dengan produk aliran darah (cardiac output, CO) dan tahanan aliran darah melalui arteriol prakapiler (peripheral vascular resistance, PVR):
BP = CO x PVR
Secara fisiologis, baik pada individu normal maupun hipertensi, tekanan darah dipelihara dengan regulasi dari saat ke saat pada curah jantung dan tahanan vascular perifer, yang terjadi pada tiga tempat anatomis: arteriol, venula pascakapiler (pembuluh-pembuluh kapasitans), dan jantung. Tempat control anatomis keempat, yakni ginjal, mempertahankan tekanan darah dengan mengatur volume cairan intravascular. Barorefleks, yang dilayani saraf otonom, bekerja sama dengan mekanisme-mekanisme humoral, termasuk system rennin-angiotensin-aldosteron, mengkoordinasi fungsi keempat tempat control tersebut dan memelihara tekanan darah normal. Akhirnya rilis local hormone-hormon dari endotel vascular diduga terlibat dalam regulasi tahanan vascular. Misalnya, nitric oxide memperlebar, dan endothelin-1 mempersempit pembuluh darah (Katzung, B. G., 2001).
Kardiaka adalah obat yang secara langsung dapat memulihkan fungsi otot jantung yang terganggu ke keadaan yang normal. Fungsi pokok peredaran darah dalam tubuh kita yaitu penyaluran zat asam dan zat lainnya yang diperlukan pada metabolism ke jaringan dan organ. Oleh karena itu, volume menit (cardiac output) harus sesuai dalam keadaan nomal (Anief, M., 1995).
Volume menit jantung adalah banyak darah yang dipompa jantung tiap menit. Volume darah yang setiap kali di pompa keluar jantung (volume pukulan) pada orang dewasa adalah lebih kurang 60 ml. Gangguan jantung terpenting yang dapat diobati dengan kardiaka, yaitu infark jantuing, angina pectoris, aritmia, dekompensasi, dan shok jantung (Anief, M., 1995).
Obat yang digunakan untuk memperkuat kerja jantung disebut kardiotonik. Digunakan pada gangguan jantung yang disebut dekompensasi jantung (Anief, M., 1995).
Yang dimaksud dengan kardiotonik adalah glikosida jantung yang mempertinggi kontraklitas jantung hingga volume menitnya bertambah (efek inotropik positif) sedang frekuensi jantung berkurang (efek chronotropik negatif). Contohnya digitoxinum, digoxinum, digitalis folium, lanatoside C, ouabainum (Anief, M., 1995)
Asetilkolin (ACh), ester kolin dengan asam asetat ini merupakan neotransmiter di berbagai sinaps dan akhiran saraf sistem saraf simpatis, parasimpatis, dan somatik. Asetilkolin eksogen memperlihatkan efek yang sama dengan asetilkolin endogen. Perubahan kardiovaskular yang nyata hanya dapat dilihat bila ACh disuntikkan secara intravena dengan dosis besar atau diteteskan pada sediaan organ terpisah (terisolasi). Pada hewan coba atau pada manusia, ACh memperlihatkan empat efek kardiovaskular utama, yaitu vasodilatasi, menurunnya laju kontraksi jantng, (efek kronotropik negatif), menurunnya laju konduksi di jantung (efek dromotropik negatif), dan menurunnya kekuatan kontraksi jantung (efek ionotropik negatif). Namun, in vivo, semua efek itu ndisamarkan oleh adanya refleks baroreseptor dan baru tampak bila ACh diinfuskan dalam dosis besar (Sadikin, Z. D., 2007).
Serabut vagus melepaskan asetilkolin ke dalam reseptor muskarinik M2 yang membuka kanal K+ (KACh) melalui coupling protein G. Peningkatan konduktansi K+ menyebabkan aliran hiperpolarisasi dan mengurangi kemiringan potensial pacu jantung. Oleh karena itu, selanjutnya tercapai ambang batas dan denyut jantung melambat. ACh juga menghambat konduksi atrioventrikular (Neal, M. J., 2006).
Norepinefrin. Obat ini dikenal sebagai levarterenol, l-alterenol, atau l-noradrenalin, dan merupakan neotransmiter yang dilepas oleh serat pasca ganglion adrenergik. NE merupakan 10-20% dari kandungan katekolamin dalam medulla adrenalin, dan sampai 97% pada feokromositoma. NE bekerja terutama pada reseptor α, tetapi efeknya masih sedikit lebih lemah bila dibandingkan dengan epinefrin. NE mempunyai efek β1 pada jantung yang sebanding dengan epinefrin, tetapi hamper tidak memperlihatkan efek β2 (Sadikin, Z. D., 2007).
Infus NE pada manusia menimbulkan peningkatan tekanan sistolik, tekanan diastolic, dan biasanya juga tekanan nadi. Resistensi perifer meningkat sehingga aliran darah melalui ginjal, hati, dan juga otot rangka berkurang. Filtrasi glomerulus menurun bila hanya aliran darah ginjal sangat berkurang. Refleks vagal mempengaruhi memperlambat denyut jantung, mengatasi efek langsung NE yang mempercepatnya. Perpanjangan waktu pengisian jantung akibat perlambatan denyut jantung ini, disertai venokonstriksi dan peningkatan kerja jkantung akibat efek langsung NE pada pembuluh darah dan jantung, mengakibatkan peningkatan curah sekuncup. Tetapi curah jantung tidak berubah atau bahkan berkurang. Aliran darah koroner meningkat, mungkin karena dilatasi pembuluh darah koroner tidak lewat persarafan ototnom tetapi dilepasnya mediator lain, antara lain adenosine, akibat peningkatan kerja jantung, dan karena peningkatan tekanan darah. NE dapat mengurangi aliran darah koroner, sehingga terjadi serangan angina saat istirahat dan bila hebat sampai terjadi infark miokard. Berlainan dengan epinefrin, NE dalam dosis kecil tidak menimbulkan vasodilatasi maupun penurunan tekanan darah, karena NE boleh dikatakan tidak mempunyai efek terhadap reseptor β2 pada pembuluh darah otot rangka (Sadikin, Z. D., 2007).
Serabut simpatis melepaskan norepinefrin pada reseptor β1 yang terletak di jaringan pacu jantung dan miokard. Norepinefrin meningkatkan aliran masuk Na+ (If) sehingga ambang batas tercapai lebih awal dan frekuensi denyut jantung meningkat. Norepinefrin juga meningkatkan gaya kontraksi dengan meningkatnya influx kalsium selama fase plateu (efek ionotropik positif) (Neal, M. J., 2006).
Norepinefrin mempunyai sedikit efek atau tidak sama sekali pada reseptor β2 pembuluh darah, dan karena itu vasokonstriksi yang diperantarai reseptor α tidak dilawan. Terjadinya peningkatan tekanan darah akibat hal tersebut akhirnya akan memperlambat jantung, biasanya mengatasi aksi stimulan β1 secara langsung pada frekuensi denyut jantung. (Neal, M. J., 2006).
Kerja insulin pada jantung. Reseptor insulin diekspresikan sebanyak 10.000 sampai 100.000 reseptor pada setiap sel otot jantung. Oksidasi asam lemak menyediakan sekitar 70% kebutuhan energi jantung, namun glukosa dan laktat juga
ikut menyumbang sekitar 30 % dari total produksi ATP. Insulin meregulasi metabolisme di jantung dengan memodulasi transpor glukosa, glikolisis, sintesa glikogen, metabolisme lipid, sintesa protein, pertumbuhan, kontraktilitas dan apoptosis di dalam miosit. Efek vasodilatasi insulin di koroner meningkatkan perfusi otot jantung. Ambilan glukosa pada sel otot jantung yang distimulasi insulin terutama melalui transporter GLUT 4. Seperti pada jaringan lain yang sensitif insulin, signal insulin melalui jalur PI3K/Akt memainkan peran kunci pada ambilan glukosa jantung. Aktivasi Akt yang dirangsang insulin juga memacu akumulasi glikogen jantung dengan menghambat serentak aktivitas glycogen synthase kinase-3 dan protein kinase yang diaktivasi AMP (Ridwan, M., 2009).
Aktivasi jalur signal insulin PI3K/PDK-1/Akt memainkan peran penting dalam perkembangan dan pertumbuhan fisiologis jantung. Sebagai kelanjutan dari aktivasi Akt, aktivasi rapamisin pada mamalia merangsang pertumbuhan jantung, sedangkan supresi GSK3b dan FOXO membantu meregulasi ukuran sel jantung. Overekspresi Akt diketahui bisa menyebabkan hipertropi dan disfungsi jantung.Setelah disesuaikan untuk usia, BMI dan tinggi, lelaki dengan peningkatan kadar insulin memiliki diameter ventrikel kiri yang lebih besar, dan cardiac output yang lebih besar (Ridwan, M., 2009).
Insulin meningkatkan kontraktilitas jantung invivo pada manusia dan juga pada otot jantung terisolasi. Eksitasi otot jantung berkaitan dengan pergerakan kalsium ekstrasel melalui membran sel ke dalam sel miosit melalui aktivasi saluran kalsium L-type dan pertukaran Na/Ca. Masuknya kalsium menstimulasi tambahan pelepasan kalsium dari retikulum sarkoplasma melalui reseptor ryanodin, yang menghasilkan aktivasi myofilamen dan kontraksi. Insulin juga meningkatkan sensitivitas miofilamen terhadap kalsium. Overekspresi kronik Akt miokardium (~15 kali lipat) dapat menyebabkan disfungsi jantung dan gagal jantung, sedangkan peningkatan yang sedikit (~2 kali lipat) aktivitas atau ekspresi Akt terkait latihan (sekitar 4 minggu) tidak berkaitan dengan gangguan kontraktilitas (Ridwan, M., 2009).
Ada suatu korelasi langsung, walau lemah antra resistensi insulin miokardium dengan rendahnya fraksi ejeksi yang berpotensi menyebabkan peningkatan risiko
gagal jantung. Penjelasan yang mungkin bias menerangkan hubungan ini adalah kurang efisiennya pengubahan energi metabolik menjadi kerja mekanik pada jantung dengan resistensi insulin. Karena resistensi insulin, miokardium terpaksa harus lebih mengandalkan sumber energi pada lipid, yang proses oksidasinya membutuhkan lebih banyak oksigen dari pada oksidasi glukosa untuk menghasilkan jumlah ATP yang sama. Diperkirakan bahwa pada kadar asam lemak bebas intrasel yang tinggi, metabolismenya meningkatkan kebutuhan oksigen miokardium hampir sebesar 30 %.
Penjelasan alternatif lain untuk hubungan antara resistensi insulin dengan fraksi ejeksi adalah adalah upregulation dari sistem saraf simpatis. Katekolamin, khususnya adrenalin, memiliki efek tidak langsung dalam perkembangan resistensi insulin dengan menginduksi lipolisis, dan karena itu meningkatkan kadar asam lemak bebas(Ridwan, M., 2009).
Gagal jantung didefinisikan sebagai kondisi dimana jantung tidak lagi dapat memompakan cukup darah ke jaringan tubuh. Keadaan ini dapat timbul dengan atau tanpa penyakit jantung. Gangguan fungsi jantung dapat berupa gangguan fungsi diastolik atau sistolik, gangguan irama jantung, atau ketidaksesuaian preload dan afterload. Keadaan ini dapat menyebabkan kematian pada pasien (Mariyono, H. H., 2007).
Gagal jantung dapat dibagi menjadi gagal jantung kiri dan gagal jantung kanan. Gagal jantung juga dapat dibagi menjadi gagal jantung akut, gagal jantung kronis dekompensasi, serta gagal jantung kronis (Mariyono, H. H., 2007).
Beberapa sistem klasifikasi telah dibuat untuk mempermudah dalam pengenalan dan penanganan gagal jantung. Sistem klasifikasi tersebut antara lain pembagian berdasarkan Killip yang digunakan pada Infark Miokard Akut, klasifikasi berdasarkan tampilan klinis yaitu klasifikasi Forrester, Stevenson dan NYHA(Mariyono, H. H., 2007).
Klasifikasi berdasarkan Killip digunakan pada penderita infark miokard akut, dengan pembagian:
- Derajat I : tanpa gagal jantung
- Derajat II : Gagal jantung dengan ronki basah halus di basal paru, S3 galop dan peningkatan tekanan vena pulmonalis
- Derajat III : Gagal jantung berat dengan edema paru seluruh lapangan paru.
- Derajat IV : Syok kardiogenik dengan hipotensi (tekanan darah sistolik _ 90 mmHg) dan vasokonstriksi perifer (oliguria, sianosis dan diaforesis) (Mariyono, H. H., 2007).
DAFTAR PUSTAKA

Anief, M., (1995), “Prinsip Umum dan Dasar Farmakologi”, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta, Hal. 83-86.
Anonim, (2009), “Jantung”,
http://www.bit.lipi.go.id/pangankesehatan/documents/artikel_jantung/jantung.pdf.
Katzung, B. G., (2001), “Farmakologi Dasar dan Klinik”, Edisi I, Salemba Medika, Jakarta, Hal. 271.
Mariyono, H. H., dan Santoso, A., (2007), “Gagal Jantung”,
http://ejournal.unud.ac.id/abstrak/9_gagal%20jantung.pdf.
Neal, M. J., (2006), “At a Glance Farmakologi Medis”, Edisi V, Erlangga, Jakarta, Hal. 25, 41.
Ridwan, M., dan Gotera, W., (2009), “Pengaruh Insulin Terhadap Fungsi Kardiovaskular”,
http://ejournal.unud.ac.id/abstrak/8_dr%20ridwan.pdf.
Sadikin, Z. D., (2007), “Agonis dan Antagonis Muskarinik” dalam “Farmakologi dan Terapi”, Edisi V, Fakultas Kedokteran UI, Jakarta, Hal. 48-49; 71-72.
Tjay, T. H., dan Kirana Rahardja, (2007), “Obat-obat Penting”, Edisi VI, Elex Media Komputindo, Jakarta, Hal. 585.